Frans I werd geboren te Cognac als zoon van Karel van Angoulême en Louise van Savoye. Hij was lid van de linie Valois-Angoulême van het huis Valois. Hij trouwde in 1514 met Claude van Frankrijk (Reine Claude), de oudste dochter van zijn voorganger Lodewijk XII.
Toen Frans I in 1515 op de troon kwam, stond hij met vele humanisten op goede voet. Zijn voorgangers, Karel VIII en Lodewijk XII, hadden door militaire campagnes veel tijd doorgebracht in Italië en maakten daar de ontwikkeling van de Renaissance mee. Ze hadden het niet hoog op met deze nieuwe stroming.
Frans I wordt echter gezien als de eerste Franse vorst die wel door de Renaissance beïnvloed werd. Aan het begin van zijn koningschap gaf hij opdracht tot de bouw van het kasteel Chambord, en betrok Leonardo da Vinci bij het ontwerp. Onder andere de dubbele wenteltrap is een uitvinding van da Vinci, een idee dat koning Frans overnam in de meeste van de kastelen die hij liet bouwen. Ook startte hij de bouw van het Louvre in Parijs. Hij werd daardoor de koning van de grote bouwwerken. Tijdens zijn bewind kwam de culturele ontwikkeling van Frankrijk in een stroomversnelling.
Men kan echter niet zeggen dat Frans een humanistische opleiding heeft gekregen; daarvoor waren te weinig van zijn leraren beïnvloed door de nieuwe ideeën. Maar zijn opleiding vertoonde wel enkele humanistische aspecten.
Tijdens zijn bewind groeide de Franse centrale staat op allerlei vlakken. Net als zijn voorgangers in de historie hield hij vast aan een politiek van interne versterking van zijn rijk. Hij slaagde er onder meer in Auvergne aan het centrale gezag te onderwerpen. Op het gebied van onderwijs en wetenschappen gaf hij de aanzet tot het latere Collège de France.
Zo trad hij op als mecenas van verschillende kunstenaars en wetenschappers, met als bekendste Leonardo da Vinci. Ook stimuleerde Frans I de vertaling van klassieke werken in de Franse taal, onder andere door Guillaume Budé (1467-1540), op wiens suggestie de studie van het Grieks, Latijn en Hebreeuws bevorderd werd.
Op buitenlands gebied maakte hij onmiddellijk grote indruk door in 1515 de slag bij Marignano (voor de poorten van Milaan) te winnen en op die manier de controle over Lombardije te verwerven. In 1521 kwam het opnieuw tot spanningen tussen Frankrijk en de Habsburgers om de heerschappij in Noord-Italië. In 1525 verloor hij de Slag bij Pavia van Karel V, die intussen keizer van het Heilige Roomse Rijk was geworden en dus theoretisch de machthebber in Noord-Italië was. Door deze nederlaag werd hij gedwongen zijn aanspraken op Noord-Italië op te geven.